Descubrimiento IMP de Inmunobiología y Epigenética

 Las células inmunes coordinan los movimientos para eliminar patógenos juntas.  

Los neutrófilos son los que primero responden en nuestro sistema inmunológico. Circulan en nuestros cuerpos y "cazan" en tejidos infectados para ingerir, matar y digerir patógenos dañinos. Para convertirse en asesinos tan efectivos en la situación tan compleja de un tejido inflamado, trabajan juntos como un colectivo. Liberan señales químicas para atraer a otras células para formar grupos de células y atacar como un enjambre. Investigadores del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo descifraron la biología básica del enjambre de neutrófilos y ahora muestran que las células también desarrollaron un programa molecular intrínseco para autolimitar su actividad de enjambre. El estudio aclara cómo los enjambres de neutrófilos se vuelven insensibles a sus propias señales secretadas que unieron al enjambre en primer lugar. Este proceso es fundamental para la eliminación eficaz de bacterias en los tejidos.

18 de junio de 2021

El cuerpo está bien protegido contra patógenos invasores mediante barreras como la piel. Pero si la piel se lastima y se rompe, los patógenos pueden ingresar fácilmente al cuerpo a través de la herida y causar infecciones graves. Si esto ocurre, el sistema inmunológico innato se hace cargo de la primera defensa rápida con un arsenal eficaz de armas celulares que se infiltran en el tejido herido. Como uno de los primeros tipos de células en responder, los granulocitos neutrófilos se dirigen en pocas horas desde el torrente sanguíneo hasta el sitio de la infección para eliminar posibles invasores microbianos.

Enjambre contra las infecciones

Los neutrófilos (verdes) forman enjambres de células y se acumulan en los sitios de los tejidos donde necesitan contener células dañadas o microbios invasores. En la imagen se muestran las trayectorias multicolores de las rutas de migración de neutrófilos. Aumentar imagen
Los neutrófilos (verdes) forman enjambres de células y se acumulan en los sitios de los tejidos donde necesitan contener células dañadas o microbios invasores. En la imagen se muestran las trayectorias multicolores de las rutas de migración de neutrófilos.
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“Los neutrófilos son muy eficientes para cazar y matar bacterias”, dice Tim Lämmermann. El líder del grupo en el MPI de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo estudia este importante tipo de células. Los neutrófilos son células muy abundantes que constituyen aproximadamente el 50-70% de los glóbulos blancos del cuerpo humano. Se estima que cada día se producen 100 mil millones de neutrófilos a partir de células madre en la médula ósea de un adulto. “Estas células patrullan casi todos los rincones de nuestro cuerpo y son muy eficientes para detectar cualquier cosa potencialmente dañina en nuestro cuerpo. Una vez que los neutrófilos detectan células dañadas o microbios invasores en el tejido, comienzan a secretar señales de atracción que actúan a través de los receptores de la superficie celular en los neutrófilos vecinos para reclutar más y más células ". Al utilizar esta comunicación intercelular, los neutrófilos pueden actuar juntos como un colectivo celular y coordinar eficazmente la eliminación de patógenos como un enjambre.

Una delgada línea entre la protección del huésped y la destrucción de tejidos


Sin embargo, esta forma de inflamación beneficiosa también puede sobrepasarse y provocar un daño tisular masivo. Si la intensidad o la duración de la respuesta se desregula, los mismos mecanismos que sirven para eliminar los patógenos invasores también pueden causar daños colaterales a los tejidos sanos. Por ejemplo, las sustancias que liberan los neutrófilos para matar a los patógenos invasores también erosionan la red de proteínas y azúcares, que proporciona soporte estructural a los tejidos. “En este estudio, comenzamos con la pregunta de qué detiene la respuesta de enjambre para evitar la acumulación descontrolada de neutrófilos y prevenir la inflamación excesiva, que puede contribuir a enfermedades degenerativas como el cáncer, la diabetes y las enfermedades autoinmunes”, dice Tim Lämmermann. En estudios anteriores, él y su equipo ya habían descubierto los mecanismos moleculares que inician el comportamiento de enjambre de tipo colectivo. 

Los neutrófilos individuales atraen más células para iniciar la formación de un enjambre y agrupamiento de neutrófilos en el tejido vivo del ratón. Estas son imágenes de una secuencia de tiempo de 30 minutos. Se observan los neutrófilos individuales (multicolores), los grupos de neutrófilos (rojo) y los componentes estructurales de la piel del ratón (azul).
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Los neutrófilos individuales atraen más células para iniciar la formación de un enjambre y agrupamiento de neutrófilos en el tejido vivo del ratón. Estas son imágenes de una secuencia de tiempo de 30 minutos. Se observan los neutrófilos individuales (multicolores), los grupos de neutrófilos (rojo) y los componentes estructurales de la piel del ratón (azul).



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El enjambre de neutrófilos sigue siendo un tema relativamente nuevo en los campos de investigación de la inflamación y la infección, y los mecanismos subyacentes apenas están comenzando a investigarse. El estudio más reciente del laboratorio de Tim Lämmermann ahora revela cómo los neutrófilos autolimitan su actividad de enjambre en tejidos infectados por bacterias y, por lo tanto, equilibran las fases de búsqueda y destrucción para una eliminación eficaz de patógenos.

Mediante el uso de microscopía especializada para la visualización en tiempo real de la dinámica de las células inmunes en los tejidos vivos de los ratones, los investigadores demuestran que los enjambres de neutrófilos se vuelven insensibles a sus propias señales secretadas que iniciaron el enjambre en primer lugar. “Identificamos una ruptura molecular en los neutrófilos que detiene su movimiento, una vez que detectan altas concentraciones acumuladas de atrayentes de enjambres en grandes grupos de neutrófilos”, dice Tim Lämmermann. "Esto fue sorprendente, ya que la opinión predominante sugirió que las señales externas liberadas del entorno de los tejidos son críticas para detener la actividad de los neutrófilos en la fase de resolución de una inflamación", comenta Wolfgang Kastenmüller, científico colaborador del Grupo de Investigación Max Planck de Inmunología de Sistemas en la Universidad de Würzburg.

Un sistema interno de encendido y apago para una eliminación bacteriana óptima


A la luz del sistema de encendido y apagado descubierto en los neutrófilos, los investigadores reevaluaron las opiniones actuales sobre cómo los neutrófilos navegan en los tejidos para eliminar las bacterias de manera eficiente. En experimentos con neutrófilos que carecen del mecanismo de detención, el equipo observó que las células inmunitarias pululaban excesivamente y escaneaban grandes áreas de tejido infectado con bacterias, lo que contrastó el comportamiento de las células con el funcionamiento del sistema de inicio y detención. Sin embargo, este enjambre y escaneo amplificados no hizo que estas células fueran mejores asesinas de patógenos. “Sorprendentemente, hicimos el hallazgo opuesto. No es beneficioso cuando los neutrófilos se mueven demasiado rápido y corren como locos. En cambio, parece más ventajoso para ellos detenerse y disfrutar juntos de una buena comida de bacterias; esto es más eficiente para contener el crecimiento bacteriano en los tejidos ”, explica Tim Lämmermann.

Con estos resultados, el equipo allana el camino para una mejor comprensión de la biología de los neutrófilos, que es esencial para la defensa del huésped inmunológico contra las bacterias y podría informar los enfoques terapéuticos en el futuro. Además, el comportamiento de enjambre y los mecanismos subyacentes también podrían informar otras categorías de comportamiento colectivo y autoorganización en células e insectos.

 
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