Descubrimiento IMP de Fisiología Molecular

Fabricando el motor central de la división celular

Al modelar el cinetocoro desde cero, los investigadores del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular se acercan un paso más a la creación de cromosomas artificiales.

 

2. Julio 2021

Es un proceso celular que se lleva a cabo desde hace mil millones de años, sin embargo aún no hemos podido replicarlo o comprenderlo por completo. La mitosis, el mecanismo de división celular que es tan importante para la vida, involucra a más de 100 proteínas en su núcleo. Ahora, el grupo de Andrea Musacchio del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund ha podido reconstituir por completo el motor de la maquinaria de la mitosis, llamado cinetocoro. Ser capaz de modelar un cinetocoro en funcionamiento es el primer paso hacia la fabricación de cromosomas artificiales, que algún día podrían usarse para restaurar las funciones faltantes en las células.

Esquema del cinetocoro reconstituido que une el centrómero (amarillo) del cromosoma (azul) en un lado y un microtúbulo (verde) en el otro lado.
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Esquema del cinetocoro reconstituido que une el centrómero (amarillo) del cromosoma (azul) en un lado y un microtúbulo (verde) en el otro lado.



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Cuando una célula humana comienza a dividirse, sus 23 cromosomas se duplican en copias idénticas que permanecen unidas en una región llamada centrómero. Allí se encuentra el cinetocoro, un complicado ensamblaje de proteínas que se une a estructuras filiformes, los microtúbulos. A medida que avanza la mitosis, el cinetocoro da luz verde a los microtúbulos para romper las copias de ADN hacia las nuevas células en formación. “El cinetocoro es una máquina hermosa e impecable: ¡casi nunca se pierde un cromosoma en una célula normal!”, Dice Musacchio. “Ya conocemos las proteínas que lo constituyen, pero aún quedan preguntas importantes sin responder sobre cómo funciona el cinetocoro: ¿Cómo se reconstruye durante la replicación cromosómica? ¿Cómo se une a los microtúbulos? ¿Y cómo los controla? "

La búsqueda de respuestas de Musacchio comenzó hace más de 20 años y se ha guiado por un simple lema: “Antes de entender cómo las cosas fallan, entendamos mejor por qué y cómo funcionan”. Por lo tanto, se embarcó en la misión de reconstruir el cinetocoro in vitro. En 2016 pudo sintetizar un cinetocoro parcial compuesto por 21 proteínas. En la nueva publicación, Musacchio, el estudiante graduado Kai Walstein y sus colegas del Instituto Max Planck en Dortmund han podido reconstruir completamente el sistema: todas las subunidades, desde las que unen el centrómero hasta las que unen los microtúbulos, ahora están presentes en la cantidad y estequiometría correctas. Los científicos demostraron que el nuevo sistema funciona correctamente sustituyendo con éxito partes del cinetocoro original en la célula por otras artificiales. “¡Este es un verdadero hito en la reconstrucción de un objeto que existe, inalterado, en todas las células eucariotas desde hace más de mil millones de años!”, Dice Musacchio. Este avance allana el camino hacia la fabricación de cromosomas sintéticos que llevan funciones que pueden replicarse en los organismos. “El potencial de las aplicaciones biotecnológicas podría ser enorme”, dice.

Primer autor Kai Walstein en la "fábrica de proteínas". Aumentar imagen
Primer autor Kai Walstein en la "fábrica de proteínas".

Los científicos del IMP tuvieron que superar un obstáculo importante para reconstruir el cinetocoro: reconstruir completamente la proteína centromérica C altamente flexible (CENP-C). Esta es una proteína esencial que une la región centromérica a las proteínas externas del cinetocoro. Los investigadores reconstruyeron la CENP-C "pegando" sus dos extremos.

Un laboratorio altamente organizado, similar a una fábrica, es fundamental para la reconstitución de conjuntos proteicos complejos. Para cada proteína del cinetocoro, los científicos de Max Planck construyeron una línea de producción para aislar los genes, expresarlos en células de insectos y recolectarlos. “Cuando las juntamos in vitro, estas proteínas encajan para formar el cinetocoro, al igual que las piezas de Lego siguiendo las instrucciones”, dice. Sin embargo, a diferencia de los famosos juguetes, cada proteína cinetocoro tiene una interfaz e interacción diferentes con proteínas más cercanas. El grupo pasará ahora al siguiente nivel de complejidad: investigar cómo funciona e interactúa el cinetocoro en presencia de microtúbulos y energía suministrada (en forma de ATP). El proyecto ha recibido recientemente una Beca ERC Synergy y será llevado a cabo por un equipo internacional formado por el grupo de Musacchio e investigadores de Cambridge, Reino Unido, y Barcelona, ​​España.

 
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