Descubrimiento IMP de Química Biofísica

Nanocuerpos estables y altamente potentes detienen el Sars-CoV-2

Los investigadores de Göttingen han desarrollado mini-anticuerpos que bloquean eficientemente el coronavirus y sus nuevas variantes.

29. Julio 2021

Los investigadores de Göttingen han desarrollado mini-anticuerpos que bloquean eficientemente el coronavirus Sars-CoV-2 y sus peligrosas nuevas variantes. Estos llamados nanocuerpos se unen y neutralizan el virus hasta 1000 veces mejor que los mini-anticuerpos desarrollados previamente. Además, los científicos optimizaron sus mini-anticuerpos para lograr estabilidad y resistencia al calor extremo. Esta combinación única los convierte en agentes prometedores para tratar Covid-19. Dado que los nanocuerpos se pueden producir a bajo costo en grandes cantidades, podrían satisfacer la demanda global de terapias Covid-19. Los nuevos nanocuerpos se encuentran actualmente en preparación para ensayos clínicos.

Los anticuerpos ayudan a nuestro sistema inmunológico a defenderse de los patógenos. Por ejemplo, las moléculas se adhieren a los virus y los neutralizan para que ya no puedan infectar las células. Los anticuerpos también pueden producirse industrialmente y administrarse a pacientes con enfermedades agudas. Luego actúan como medicamentos, aliviando los síntomas y acortando la recuperación de la enfermedad. Esta es una práctica establecida para el tratamiento de la hepatitis B y la rabia. Los anticuerpos también se utilizan para tratar pacientes con COVID-19. Sin embargo, producir estas moléculas a escala industrial es demasiado complejo y caro para satisfacer la demanda mundial. Los nanocuerpos podrían resolver este problema.

Dos de los nanocuerpos recientemente desarrollados (azul y magenta) se unen al dominio de unión al receptor (verde) de la proteína del pico de coronavirus (gris), evitando así la infección con Sars-CoV-2 y sus variantes.
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Dos de los nanocuerpos recientemente desarrollados (azul y magenta) se unen al dominio de unión al receptor (verde) de la proteína del pico de coronavirus (gris), evitando así la infección con Sars-CoV-2 y sus variantes.

 

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Los científicos del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen (Alemania) y el Centro Médico Universitario de Göttingen han desarrollado ahora mini-anticuerpos (también conocidos como anticuerpos VHH o nanocuerpos) que unen todas las propiedades necesarias para un fármaco potente contra Covid-19. “Por primera vez, combinan una estabilidad extrema y una eficacia sobresaliente contra el virus y sus mutantes Alfa, Beta, Gamma y Delta”, enfatiza Dirk Görlich, director del Instituto Max Planck de Química Biofísica.

A primera vista, los nuevos nanocuerpos apenas se diferencian de los nanocuerpos anti-Sars-CoV-2 desarrollados por otros laboratorios. Todos están dirigidos contra una parte crucial de los picos de coronavirus, el dominio de unión al receptor que el virus despliega para las células huésped invasoras. Los nanocuerpos bloquean este dominio de unión y, por lo tanto, evitan que el virus infecte las células.

“Nuestros nanocuerpos pueden soportar temperaturas de hasta 95 ° C sin perder su función ni formar agregados”, explica Matthias Dobbelstein, profesor y director del Instituto de Oncología Molecular del Centro Médico Universitario de Göttingen. “Por un lado, esto nos dice que pueden permanecer activos en el cuerpo el tiempo suficiente para ser efectivos. Por otro lado, los nanocuerpos resistentes al calor son más fáciles de producir, procesar y almacenar ".

Nanocuerpos simples, dobles y triples
Los mini-anticuerpos más simples desarrollados por el equipo de Göttingen ya se unen hasta 1000 veces más fuertemente a la proteína de punta que los nanocuerpos previamente reportados. También se unen muy bien a los dominios de unión a receptores mutados de las cepas Alfa, Beta, Gamma y Delta. “Nuestros nanocuerpos individuales son potencialmente adecuados para la inhalación y, por lo tanto, para la neutralización directa del virus en el tracto respiratorio”, dice Dobbelstein. "Además, debido a que son muy pequeños, podrían penetrar fácilmente los tejidos y evitar que el virus se propague más en el sitio de la infección".

Una "tríada de nanocuerpos" mejora aún más la unión: los investigadores agruparon tres nanocuerpos idénticos de acuerdo con la simetría de la proteína de pico, que se compone de tres bloques de construcción idénticos con tres dominios de unión. "Con la tríada de nanocuerpos, literalmente unimos fuerzas: en un escenario ideal, cada uno de los tres nanocuerpos se adhiere a uno de los tres dominios de unión", informa Thomas Güttler, científico del equipo de Görlich. “Esto crea un vínculo virtualmente irreversible. El triple no permitirá que se libere la proteína de pico y neutraliza el virus incluso hasta 30.000 veces mejor que los nanocuerpos individuales ". Otra ventaja: el mayor tamaño de la tríada de nanocuerpos retrasa la excreción renal. Esto los mantiene en el cuerpo por más tiempo y promete un efecto terapéutico más duradero.

Como tercer diseño, los científicos produjeron tándems. Estos combinan dos nanocuerpos que se dirigen a diferentes partes del dominio de unión al receptor y juntos pueden unirse a la proteína de pico. “Estos tándems son extremadamente resistentes a las mutaciones del virus y al 'escape inmune' resultante porque se unen al pico viral con tanta fuerza”, explica Metin Aksu, investigador del equipo de Görlich.

Para todas las variantes de nanocuerpos (monoméricos, dobles y triples), los investigadores encontraron que cantidades muy pequeñas son suficientes para detener el patógeno. Si se usa como medicamento, esto permitiría una dosis baja y, por lo tanto, menos efectos secundarios y costos de producción más bajos.

Las alpacas proporcionan modelos para mini-anticuerpos

Alpacas en el Instituto Max Planck de Química Biofísica.
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Alpacas en el Instituto Max Planck de Química Biofísica.

 

“Nuestros nanocuerpos se originan en alpacas y son más pequeños y simples que los anticuerpos convencionales”, dice Görlich. Para generar los nanocuerpos contra Sars-CoV-2, los investigadores inmunizaron a tres alpacas (Britta, Nora y Xenia de la manada en el Instituto Max Planck de Química Biofísica) con partes de la proteína del pico del coronavirus. Luego, las yeguas produjeron anticuerpos y los científicos extrajeron una pequeña muestra de sangre de los animales. Para las alpacas, la misión se completó, ya que todos los pasos adicionales se llevaron a cabo con la ayuda de enzimas, bacterias, los llamados bacteriófagos y levaduras. “La carga general sobre nuestros animales es muy baja, comparable a la vacunación y los análisis de sangre en humanos”, explica Görlich.

No todos los anticuerpos son "neutralizantes". Por lo tanto, los investigadores del grupo de Dobbelstein determinaron si los nanocuerpos impiden que los virus se repliquen en las células cultivadas en el laboratorio y qué tan bien evitan. “Al probar una amplia gama de diluciones de nanocuerpos, descubrimos qué cantidad es suficiente para lograr este efecto”, explica Antje Dickmanns del equipo de Dobbelstein. Su colega Kim Stegmann añade: “Algunos de los nanocuerpos eran realmente impresionantes. Menos de una millonésima de gramo por litro de medio fue suficiente para prevenir completamente la infección. En el caso de las tríadas de nanocuerpos, incluso otra dilución de veinte veces fue suficiente ".

El equipo de Görlich extrajo alrededor de mil millones de planos de nanocuerpos de la sangre de las alpacas. Lo que siguió fue una rutina de laboratorio perfeccionada durante muchos años: los bioquímicos utilizaron bacteriófagos para seleccionar los mejores nanocuerpos del grupo inicialmente amplio de candidatos. A continuación, se probó su eficacia contra Sars-CoV-2 y se mejoraron aún más en sucesivas rondas de optimización.

 
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