Un tipo de célula reguladora puede controlar la regeneración del hígado

El hígado humano tiene la mayor capacidad regenerativa de cualquier órgano del cuerpo, pudiendo volver a crecer incluso a partir de una amputación del 70%.

22. Octubre 2021

El hígado humano tiene la mayor capacidad regenerativa de cualquier órgano del cuerpo, pudiendo volver a crecer incluso a partir de una amputación del 70%, lo que ha permitido trasplantes de donante vivo. Aunque el hígado se regenera completamente después de una lesión, aún se desconocen los mecanismos que regulan cómo activar o detener el proceso y cuándo termina la regeneración.

Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG), del Instituto Gurdon y de la Universidad de Cambridge han descubierto que un tipo de célula reguladora, la célula mesenquimatosa, puede activar o detener la regeneración del hígado. Las células mesenquimales lo hacen por el número de contactos que establecen con las células en regeneración (células epiteliales). 

Este estudio sugiere que los errores en el proceso de regeneración, que pueden dar lugar a cáncer o enfermedades crónicas del hígado, son causados ​​por un número incorrecto de contactos entre ambas poblaciones. 

Una sección de tejido hepático, que muestra células mesenquimales (en rosa) en contacto y envolviéndose alrededor de las células ductales del hígado (también conocidas como colangiocitos, en amarillo y azul) durante las etapas finales de la regeneración hepática impulsada por los conductos. Todos los núcleos celulares son visibles en azul. Las células mesenquimales, con protuberancias celulares largas, recordaron a los autores del artículo a los pulpos. Aumentar imagen
Una sección de tejido hepático, que muestra células mesenquimales (en rosa) en contacto y envolviéndose alrededor de las células ductales del hígado (también conocidas como colangiocitos, en amarillo y azul) durante las etapas finales de la regeneración hepática impulsada por los conductos. Todos los núcleos celulares son visibles en azul. Las células mesenquimales, con protuberancias celulares largas, recordaron a los autores del artículo a los pulpos. [menos]

Los mecanismos moleculares por los que las células hepáticas adultas desencadenan la respuesta regenerativa siguen siendo en gran parte desconocidos. Aproximadamente 29 millones de personas en Europa padecen una enfermedad crónica del hígado, como cirrosis o cáncer de hígado. Son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad y las enfermedades hepáticas son responsables de aproximadamente dos millones de muertes al año en todo el mundo. Actualmente, no existe cura y los trasplantes de hígado son el único tratamiento para la insuficiencia hepática. Por lo tanto, los científicos están explorando nuevas opciones sobre cómo activar la capacidad regenerativa del hígado como un medio alternativo para restaurar la función. 

Los investigadores estudian los principios biológicos de la regeneración del hígado en adultos. En 2013, Meritxell Huch, junto con el profesor Hans Clevers, desarrollaron los primeros organoides hepáticos: tejidos hepáticos en miniatura generados a partir de células hepáticas de ratón en un plato en el laboratorio. Los investigadores incluso lograron trasplantar el organoide a un ratón, donde pudo realizar funciones hepáticas. En 2015, transfirieron con éxito esta tecnología de organoides hepáticos para cultivar hígado humano en un plato a partir de biopsias de hígado humano y en 2017 desarrollaron un sistema similar a partir del cáncer de hígado humano.  

Las dos células funcionales principales del hígado adulto son los hepatocitos, que realizan muchas de las funciones del hígado, y las células ductales, que forman la red de pequeños conductos que llevan la bilis al intestino. Estos funcionan junto con otras células de soporte, como los vasos sanguíneos o las células mesenquimales. Para la construcción de organoides hepáticos, al principio, los investigadores solo usaban células ductales del conducto biliar. 

Para mejorar este modelo y hacerlo más similar al hígado real, la estudiante de doctorado Lucía Cordero-Espinoza y la investigadora postdoctoral Anna Dowbaj planearon construir un organoide hepático más complejo que imite mejor las interacciones celulares y la arquitectura del tejido hepático adulto. Para eso agregaron mesénquima hepático, un tipo de célula reguladora del tejido conectivo, que sostiene la estructura tubular del conducto biliar. ''Colocamos las células mesenquimales junto al organoide, hecho de las células ductales, en una placa de Petri y vimos que no se tocaban ni conectaban, como sucede en el tejido nativo'', ha señalado Anna Dowbaj. Los investigadores se pusieron en contacto con Florian Hollfelder de la Universidad de Cambridge, quien conocía un método que permite combinar las células en pequeños geles que les permiten encontrarse y establecer contacto. 

''Estábamos emocionados de ver cómo nuestro organoide nuevo y más complejo estaba recapitulando la arquitectura del tejido en un plato, así que decidimos estudiar cómo se comportan las células y filmarlas bajo un microscopio. Para nuestra sorpresa, vimos un comportamiento totalmente inesperado: el tejido (organoide) se encogió al tocar las células mesenquimales pero creció en ausencia de contactos. Este comportamiento paradójico fue muy llamativo'', ha comentado Anna Dowbaj.

En un hígado sano, existe un número definido de contactos entre las células ductales y las células mesenquimales, lo que dice a las células ductales que no se hagan más de sí mismas y que permanezcan como están. Una vez que el tejido sufre daño, las células mesenquimales disminuyen su número de contactos con las células ductales, por lo que pueden multiplicarse para reparar el daño. 

A partir de su observación, los investigadores concluyeron que, en lugar del número absoluto de ambos tipos de células, es el número de contactos celulares lo que controla cuántas células se producen para reparar el tejido dañado. Demasiados toques por parte de las células mesenquimales significa que se están produciendo menos o ninguna nueva célula ductal, y menos toques significa que se están produciendo más células. 

 
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