Descubrimiento IMP de Biología Celular Molecular y Genética

Descubren qué causa la enfermedad del hígado graso pese a llevar una dieta sana

La epidemia de obesidad en todo el mundo ha aumentado el riesgo de acumulación de grasa en el hígado, un preámbulo de la inflamación del hígado y la enfermedad hepática. Sin embargo, una paradoja aún intrigante es el desarrollo del hígado graso en individuos magros y de peso normal y en individuos que siguen una dieta saludable. Los científicos saben que dos genes, RNF43 y ZNRF3, están mutados en pacientes con cáncer de hígado. Sin embargo, su papel en el desarrollo del cáncer de hígado era desconocido hasta ahora. Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Dresde, describen ahora que una pérdida o mutación de estos genes causa una acumulación de lípidos e inflamación en el hígado en ratones no obesos alimentados con una dieta normal. Estas alteraciones genéticas no solo aumentan la acumulación de grasa sino también el número de células hepáticas en proliferación. En pacientes humanos, estas alteraciones también aumentan el riesgo de desarrollar EHNA e hígado graso y reducen el tiempo de supervivencia del paciente. Estos hallazgos podrían facilitar el descubrimiento de personas en riesgo y podrían promover nuevas intervenciones terapéuticas y un mejor manejo de la enfermedad.

24. Enero 2022

El hígado es nuestro órgano metabólico central, que es vital para la desintoxicación y la digestión. Las enfermedades hepáticas crónicas, como la cirrosis, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, hígado inflamado), así como el cáncer de hígado, están en aumento en todo el mundo, con una mortalidad combinada de dos millones de personas que mueren cada año. Por lo tanto, es más importante que nunca comprender las causas y los mecanismos moleculares subyacentes de las enfermedades hepáticas para prevenir, manejar y tratar estos subgrupos de población de pacientes en aumento. Estudios genómicos previos sobre el cáncer identificaron RNF43 y ZNRF3, como genes mutados en pacientes con cáncer de colon e hígado. Sin embargo, su papel en la enfermedad hepática era inexplorado. El laboratorio de investigación de Meritxell Huch en el Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética, junto con colegas del Instituto Gurdon (Cambridge, Reino Unido) y de la Universidad de Cambridge, investigaron los mecanismos por los que las alteraciones en estos dos genes pueden afectar a la aparición de enfermedades hepáticas.


Organoides de células hepáticas hepáticas derivados de ratones normales (izquierda) o mutantes (derecha) que muestran acumulación intrínseca de lípidos (en verde). Cuando los dos genes (RNF43 y ZNRF3) están mutados, las células hepáticas producen de forma autónoma niveles más altos de lípidos que también se acumulan como grandes gotas dentro de cada célula (reveladas por la presencia de sus núcleos en azul y la membrana celular circundante en blanco).

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Organoides de células hepáticas hepáticas derivados de ratones normales (izquierda) o mutantes (derecha) que muestran acumulación intrínseca de lípidos (en verde). Cuando los dos genes (RNF43 y ZNRF3) están mutados, las células hepáticas producen de forma autónoma niveles más altos de lípidos que también se acumulan como grandes gotas dentro de cada célula (reveladas por la presencia de sus núcleos en azul y la membrana celular circundante en blanco).

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Para lograr este objetivo, los investigadores trabajaron con ratones como modelo animal, datos de individuos humanos, tejidos humanos y cultivos de organoides hepáticos, que son microestructuras celulares 3D hechas de hepatocitos que se asemejan al hígado en un plato. Germán Belenguer, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el grupo de Meritxell Huch, explica: "Con el organoide, pudimos cultivar hepatocitos mutados solo en estos genes, y vimos que la pérdida de estos activa una señal que regula el metabolismo de los lípidos. Como resultado, el metabolismo de las grasas ya no está bajo control y los lípidos se acumulan en el hígado, lo que conduce a su vez a un hígado graso. Otro resultado de la señal activada es que los hepatocitos se multiplican sin control. Ambos mecanismos combinados facilitan la progresión hacia la enfermedad del hígado graso y el cáncer".

Luego, los científicos compararon los resultados de los experimentos con datos de pacientes en un conjunto de datos disponible públicamente del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer. Evaluaron el pronóstico de supervivencia cuando los dos genes están mutados en pacientes con cáncer de hígado y encontraron que los pacientes con estos genes mutados muestran enfermedad del hígado graso y tienen un peor pronóstico que los pacientes con cáncer de hígado con los dos genes no mutados.

"Nuestros hallazgos pueden ayudar a identificar a las personas con una mutación RNF43 / ZNRF3 y, por lo tanto, en riesgo de desarrollar un hígado graso o cáncer de hígado", dice Meritxell Huch. Ella continúa: "Con el alarmante aumento en el consumo de grasa y azúcar en todo el mundo, reconocer a aquellos individuos ya predispuestos debido a que portan esas mutaciones genéticas podría ser importante para la intervención terapéutica y el manejo de la enfermedad, especialmente en etapas muy tempranas o incluso antes de que se inicie la enfermedad. Necesitaremos más estudios para caracterizar aún más los roles de los dos genes en la enfermedad del hígado graso humano, NASH y cáncer de hígado humano e identificar terapias que podrían ayudar a aquellos pacientes que ya están intrínsecamente predispuestos a desarrollar la enfermedad".

 
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