IMP de Ciencias Multidisciplinarias

Un 'motor' faltante hace que nuestros óvulos fallen

14. Febrero 2022

Los óvulos humanos a menudo contienen el número incorrecto de cromosomas, lo que lleva a abortos espontáneos e infertilidad. Un equipo de investigación dirigido por Melina Schuh en el Instituto Max Planck (IMP) para Ciencias Multidisciplinarias ha descubierto que a los óvulos humanos les falta una proteína importante, que actúa como un motor molecular. Este motor ayuda a estabilizar la maquinaria que separa los cromosomas durante la división celular. Los hallazgos de los investigadores abren nuevas vías para enfoques terapéuticos que podrían reducir los errores de segregación cromosómica en óvulos humanos.

Una nueva vida comienza cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide. En esta fusión, se combina la información genética de cada padre. El espermatozoide y el óvulo aportan una sola copia de cada uno de sus 23 cromosomas. El embrión recién desarrollado hereda así un conjunto completo de 46 cromosomas. Sin embargo, el ovocito, la célula precursora del óvulo, contiene dos copias de cada cromosoma y, por lo tanto, debe perder la mitad de ellas antes de que pueda tener lugar la fertilización. Esto sucede en una división celular especializada llamada meiosis. Una maquinaria compleja, el aparato del huso, asegura que un ovocito en maduración retenga el número correcto de cromosomas. Consiste en fibras fusiformes que se unen a los cromosomas durante la meiosis. Las fibras luego "arrastran" una copia de cada cromosoma hacia los polos opuestos del huso, y el ovocito posteriormente se divide entre ellos.


Durante la meiosis, el huso (verde) de un ovocito humano reduce a la mitad el conjunto de cromosomas segregando los pares de cromosomas (magenta).

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Durante la meiosis, el huso (verde) de un ovocito humano reduce a la mitad el conjunto de cromosomas segregando los pares de cromosomas (magenta).

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Este proceso es altamente propenso a errores en humanos. Si quedan demasiados o muy pocos cromosomas en el óvulo maduro, existe el riesgo de aborto espontáneo o enfermedades en la descendencia, como el síndrome de Down. "Ya sabemos que los ovocitos humanos con frecuencia ensamblan husos con polos inestables. Tales husos inestables alteran los cromosomas durante la división", dice Melina Schuh, quien dirige el Departamento de Meiosis en el IMP de Ciencias Multidisciplinarias. Estas altas tasas de error son mucho más bajas en otras partes del reino animal. "Los husos de otros ovocitos de mamíferos siempre fueron estables en nuestros experimentos", informa.

Husos inestables debido a la falta de una proteína motora

Para averiguar qué hace que los husos humanos sean tan inestables, el equipo comparó el inventario molecular de proteínas necesarias para la estabilidad del huso, en diferentes ovocitos de mamíferos. Para estos experimentos, los investigadores utilizaron ovocitos humanos no fertilizados que eran inmaduros en el momento del tratamiento de fertilidad y donados por pacientes de la Clínica Bourn Hall (Reino Unido), Kinderwunschzentrum Göttingen (Alemania) y Fertility Center Berlin (Alemania) para la investigación. Para la comparación con otras especies de mamíferos, utilizaron ovocitos de ratones, cerdos y ganado.


El agotamiento del motor molecular KIFC1 en ovocitos de ratón (izquierda) y ovocitos bovinos (centro) da lugar a errores de segregación de husos multipolares (cian) y cromosomas (magenta), recapitulando la inestabilidad del huso de los ovocitos humanos (derecha). Las puntas de flecha amarillas resaltan los polos inestables del huso.

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El agotamiento del motor molecular KIFC1 en ovocitos de ratón (izquierda) y ovocitos bovinos (centro) da lugar a errores de segregación de husos multipolares (cian) y cromosomas (magenta), recapitulando la inestabilidad del huso de los ovocitos humanos (derecha). Las puntas de flecha amarillas resaltan los polos inestables del huso.

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Los investigadores descubrieron que los ovocitos humanos son deficientes en la proteína KIFC1. Esta proteína motora forma puentes entre las fibras del huso, que ayudan a alinear las fibras y evitan que se desmoronen. "En comparación con los humanos, los ovocitos de ratones, cerdos y bovinos contienen significativamente más proteína KIFC1", explica Chun So, becario postdoctoral en el departamento de Schuh y primer autor del estudio. A continuación, los científicos investigaron si la manipulación del nivel de proteína afecta la estabilidad del huso. Agotaron la proteína KIFC1 en ovocitos de ratón y bovinos utilizando un nuevo método desarrollado conjuntamente en el laboratorio de Schuh llamado Trim-Away. Esta técnica degrada rápidamente casi cualquier proteína diana en cualquier tipo de célula. "Sin esta proteína motora, la mayoría de los ovocitos de ratón y bovino ensamblaron husos inestables como los ovocitos humanos y se produjeron más errores de segregación cromosómica. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que KIFC1 es fundamental para garantizar una distribución libre de errores de los cromosomas durante la meiosis", agrega el investigador junior.

Una piedra angular para los nuevos enfoques terapéuticos

¿Podría KIFC1 ser un punto de partida para reducir los errores de separación cromosómica en óvulos humanos? "Para nosotros, la pregunta emocionante era: ¿Los husos se vuelven más estables si introducimos KIFC1 adicional en los ovocitos humanos?" Dice Schuh. De hecho, bajo el microscopio, los ovocitos suplementados con KIFC1 adicional tenían husos significativamente más estables, lo que resultó en menos errores de segregación cromosómica. "La introducción de KIFC1 en los ovocitos humanos podría ser un posible enfoque para reducir los óvulos defectuosos. Esto podría ayudar a que los tratamientos de fertilidad sean más exitosos", espera el director de Max Planck. (kr, cr)

 
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