Secretos de la formación del timo 

Investigadores identificaron células madre epiteliales que controlan el crecimiento del timo en diferentes etapas de la vida

27 de mayo de 2022

Muchas células inmunes cruciales para nuestro sistema inmunológico se desarrollan en un pequeño órgano al lado de nuestro corazón: el timo. Con la edad, sin embargo, el timo se encoge y el número de células inmunes efectivas disminuye. Los grupos de investigación de Max Planck de Friburgo y Würzburg han identificado los procesos que controlan el desarrollo y la composición del tejido tímico a lo largo de la vida. Además, descubrieron nuevos enfoques terapéuticos potenciales para frenar la contracción del timo relacionada con la edad y contrarrestar las enfermedades autoinmunes.

El timo es un órgano crucial del sistema inmunológico. En él, las conocidas células T maduran: como "células asesinas", reconocen y destruyen a las células malignas o infectadas por virus, y como "células T auxiliares" ayudan al cuerpo en la formación de anticuerpos. En las últimas décadas, el grupo de investigación de Thomas Boehm en el Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo ha identificado los interruptores genéticos necesarios para la maduración de las células T en el timo. Un componente esencial para este proceso son las llamadas células epiteliales tímicas, que atraen a los precursores de células T y los inducen a madurar en células T completamente funcionales. Durante este desarrollo, las células T reciben instrucciones de distinguir las células enfermas de las sanas y el material extraño de las propias células del cuerpo, lo que les permite detectar y eliminar estructuras no deseadas y prevenir enfermedades autoinmunes. Trabajos anteriores en el laboratorio de Boehm habían demostrado que los dos tipos principales de epitelio tímico surgen de células progenitoras bipotentes. Sin embargo, no estaba claro si hay más de un tipo de progenitor, y se desconocía en cuántas subformas se diferencian los progenitores.

El análisis molecular del árbol genealógico identifica las células progenitoras

En colaboración con el laboratorio de Dominic Grün (anteriormente en el MPI de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo, ahora Grupo de Investigación Max Planck en la Universidad de Würzburg), un especialista en análisis de ARN unicelular, los investigadores han logrado describir la diversidad inesperada de células epiteliales tímicas a nivel transcripcional. Los algoritmos desarrollados en el laboratorio de Grün para la descripción precisa de las diferencias en la actividad génica de las células individuales permitieron identificar posibles células precursoras. En un segundo paso, los investigadores verificaron experimentalmente las predicciones utilizando un sistema de "código de barras" desarrollado en el laboratorio de Thomas Boehm utilizando la edición de genes CRISPR. El método de código de barras permite asignar una firma molecular a las células precursoras, que luego es transportada por todas las células que emergen de los precursores. De esta manera, los investigadores derivaron un árbol genealógico de células epiteliales.



La estructura del tejido fino del órgano del timo estimulado no difiere de la de un órgano no estimulado. Como signo típico de un timo que funciona bien, las zonas marginales (rojo) y las zonas internas (verde) están marcadamente separadas entre sí.


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La estructura del tejido fino del órgano del timo estimulado no difiere de la de un órgano no estimulado. Como signo típico de un timo que funciona bien, las zonas marginales (rojo) y las zonas internas (verde) están marcadamente separadas entre sí.


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Después de un largo período de desarrollo del método que estuvo marcado por muchos contratiempos, Anja Nusser del laboratorio de Boehm y Sagar del laboratorio de Grün lograron desarrollar conjuntamente un método que conecta la información del árbol filogenético con las características moleculares de las células individuales. Como resultado, por primera vez fue posible estudiar el desarrollo del epitelio tímico a diferentes edades en detalle molecular equisita. Este tipo de análisis es de particular interés para los inmunólogos porque el timo está sujeto a cambios significativos durante la vida. El rápido crecimiento de órganos y la producción masiva de células T son característicos de las primeras etapas de desarrollo. En contraste, hay una pérdida gradual de células epiteliales tímicas funcionales en la vejez y, por lo tanto, una disminución de la producción de células T. Estos cambios relacionados con la edad se asocian con una función inmune reducida.

Los investigadores identificaron dos poblaciones progenitoras bipotentes del epitelio tímico en su análisis. Una población de progenitores "tempranos" asume el papel principal en la formación del timo durante el desarrollo embrionario. Mientras que en el organismo juvenil, una población progenitora "postnatal" posterior determina significativamente la formación continua de timo en la edad adulta. Curiosamente, el orden temporal de las poblaciones progenitoras modula la composición del epitelio tímico.

En los primeros puntos de tiempo, se forman principalmente células epiteliales tímicas corticales, que contribuyen principalmente a la producción de células T. En puntos de tiempo posteriores, la salida primaria se encuentra en las células epiteliales tímicas medulares. Aseguran que no se liberen células T autorreactivas del timo al cuerpo y, por lo tanto, contribuyen significativamente a la protección contra la autoinmunidad.

Nuevos enfoques terapéuticos para aumentar la función tímica

La sofisticada combinación de modelos animales transgénicos del laboratorio Boehm con métodos de vanguardia de perfiles unicelulares del grupo Grün permitió a los investigadores examinar el efecto del aumento de la proliferación de células epiteliales tímicas. Era de particular importancia determinar si la estimulación temprana del timo con un factor de crecimiento dedicado conduce a un consumo indeseablemente más rápido de células madre y, por lo tanto, a una contracción prematura del timo. Sin embargo, los datos obtenidos por los investigadores sugieren que este no es el caso. "El timo estimulado de un ratón viejo sigue siendo más grande que el de un ratón joven no estimulado. Además, la estructura de tejido fino del timo estimulado muestra la estructura típica de las zonas corticales y las áreas medulares dentro del órgano", dice el director de Max Planck, Thomas Boehm. Estos resultados sientan las bases para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para corregir la contracción tímica relacionada con la edad y tratar las enfermedades autoinmunes dependientes de células T.