Investigadores visualizan el receptor de células T unido a antígeno con resolución atómica
23. Agosto 2022
El sistema inmunológico de los vertebrados es un arma poderosa contra patógenos externos y células cancerosas. Las células T juegan un papel crucial en este contexto. Llevan un receptor especial llamado receptor de células T en su superficie que reconoce antígenos , pequeños fragmentos de proteínas de bacterias, virus y células corporales infectadas o cancerosas - que son presentados por complejos inmunes especializados. Por lo tanto, el receptor de células T es en gran parte responsable de distinguir entre "yo" y "extraño". Después de la unión de un antígeno adecuado al receptor, se activa una vía de señalización dentro de la célula T que "arma" la célula para la tarea respectiva. Sin embargo, cómo se activa esta vía de señalización ha seguido siendo un misterio hasta ahora, a pesar del hecho de que el receptor de células T es uno de los complejos de proteínas receptoras más ampliamente estudiados.
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Muchos receptores de superficie transmiten señales al interior de la célula cambiando su estructura espacial después de la unión al ligando. Hasta ahora se suponía que este mecanismo también pertenecía al receptor de células T. Investigadores dirigidos por Lukas Sušac, Christoph Thomas y Robert Tampé del Instituto de Bioquímica de la Universidad Goethe de Frankfurt, en colaboración con Simon Davis de la Universidad de Oxford y Gerhard Hummer del Instituto Max Planck de Biofísica, han logrado por primera vez visualizar la estructura de un complejo receptor de células T unido a la membrana con antígeno unido. Una comparación de la estructura unida al antígeno capturada mediante microscopía crioelectrónica con la de un receptor sin antígeno proporciona las primeras pistas sobre el mecanismo de activación.
Para el análisis estructural, los investigadores eligieron un receptor de células T utilizado en inmunoterapia para tratar el melanoma y que había sido optimizado para este propósito en varios pasos de tal manera que se une a su antígeno lo más estrechamente posible. Un desafío particular en el camino hacia la determinación de la estructura fue aislar todo el conjunto del receptor de antígenos que consiste en once subunidades diferentes de la membrana celular.
Una vez que lograron esto con éxito, los investigadores utilizaron un truco para "pescar" esos receptores fuera de la preparación que habían sobrevivido al proceso y aún eran funcionales: debido a la fuerte interacción entre el complejo receptor y el antígeno, pudieron "pescar" uno de los complejos de receptores inmunes más importantes desde el punto de vista médico. Las imágenes posteriores recopiladas en el microscopio crioelectrónico proporcionaron información innovadora sobre cómo funciona el receptor de células T, como resume Tampé: "Sobre la base de nuestro análisis estructural, pudimos mostrar cómo el receptor de células T ensambla y reconoce antígenos y plantear la hipótesis de cómo se desencadena la transducción de señales después de la unión de antígenos". Según sus resultados, la gran sorpresa es que evidentemente no hay ningún cambio significativo en la estructura espacial del receptor después de la unión del antígeno, ya que este era prácticamente el mismo con y sin antígeno.
La pregunta restante es cómo la unión de antígenos podría conducir a la activación de las células T. Se sabe que el co-receptor CD8 se acerca al receptor de células T después de la unión al antígeno y estimula la transferencia de grupos fosfato a su parte intracelular. Los investigadores asumen que esto conduce a la formación de estructuras que excluyen las enzimas que escindiden los grupos fosfato (fosfatasas). Si faltan estas fosfatasas, los grupos fosfato permanecen estables en el receptor de células T y pueden desencadenar el siguiente paso de la cascada de señalización. "Nuestra estructura es un modelo para futuros estudios sobre la activación de células T", está convencido Tampé. "Además, es un estímulo importante para emplear el receptor de células T en un contexto terapéutico para tratar infecciones, cáncer y enfermedades autoinmunes".
