Antiguas secuencias latentes en el genoma impactan el desarrollo embrionario de maneras inesperadas
15 de noviembre de 2022
Durante miles de años de evolución, innumerables virus se han incrustado en nuestro genoma. Un asombroso diez por ciento de los genomas de mamíferos consisten en secuencias retrovirales antiguas. Estos ya no parecen representar ningún peligro, porque la mayoría de ellos han mutado más allá del reconocimiento. Además, estos genes han sido silenciados epigenéticamente por la célula. Pero a medida que el silenciamiento de los restos virales falla, se "levantarán de sus tumbas", causando caos en la celda.
"Encontramos que las copias mensajeras de algunos de los genes virales, el ARN, tienen un impacto importante en las células embrionarias", dice Denes Hnisz, líder del grupo de investigación en el Instituto Max Planck de Genética Molecular en Berlín. "Las secuencias virales parecen recordar su misión original de secuestrar la maquinaria molecular que asegura el flujo de información del ADN al ARN y a la proteína. Curiosamente, el ARN mensajero en sí parece ser el responsable".
El equipo de Hnisz y los investigadores colaboradores describen que el ARN de los virus resucitados ejerce fuerzas atractivas sobre las enzimas que leen la información del ADN. Las tareas de la célula embrionaria, como la lectura de genes embrionarios importantes, se descuidan y se desarrolla un desequilibrio fatal. Este estado desencadenado ocurre, por ejemplo, en algunos tipos de cáncer y enfermedades neurológicas.
Restos virales en su mayoría inofensivos
Los virus son fragmentos hábilmente construidos de información genética. Algunos de ellos se incorporan al genoma de sus huéspedes y persisten allí. Miles de copias de retrovirus endógenos (ERV) se han diseminado a través de genomas de mamíferos, a menudo en masa de cientos de copias repetitivas.
"A medida que los retrovirus saltan de una sección de ADN a la siguiente durante su ciclo de vida, pueden alterar genes e incluso recombinarlos. Esto los convierte en una herramienta importante para que la evolución cree nuevos genes", dice Henri Niskanen, uno de los científicos involucrados en el estudio. "Para un organismo individual, sin embargo, la modificación genética incontrolada no es un buen augurio, especialmente durante el desarrollo embrionario". Esta es la razón por la cual la célula identificará secuencias de ERV y reclutará maquinaria represiva dedicada a sus sitios y los mantendrá en silencio. Además, el cromosoma se está compactando en estos sitios.
Los virus resucitados secuestran la maquinaria transcripcional
Pero, ¿qué sucede si apaga estos mecanismos de protección? El equipo de investigación quería averiguar qué es lo primero que sucede cuando los zombis ERV ya no se mantienen bajo control. Para este propósito, eliminaron Trim28, una proteína que es responsable de silenciar los restos virales, de las células madre embrionarias de ratones, y monitorearon las consecuencias inmediatas.
Una vez que Trim28 desapareció, la célula, como era de esperar, leyó más genes ERV, produciendo copias de ARN con la ayuda de la enzima ARN polimerasa. Pero inesperadamente, la polimerasa desapareció simultáneamente de los genes de células madre que son especialmente importantes para la potencia de las células madre. "Solo un grupo limitado de enzimas polimerasas y otros factores necesarios está disponible en cada célula", dice Christina Riemenschneider, otra investigadora del equipo. Si se transcriben demasiados genes al mismo tiempo, competirán por los recursos limitados, dice. En un experimento, las repeticiones de secuencias ERV compitieron contra genes de células madre. "Vemos que las repeticiones de ERV tienen una afinidad ligeramente mayor: alejan la maquinaria de los genes embrionarios, creando un desequilibrio", dice Riemenschneider.
La ARN polimerasa y otros factores necesarios que se acoplan selectivamente a los genes a menudo se ensamblan en gotitas que contienen muchas proteínas y flotan en el núcleo celular, al igual que las gotas de aceite en un aderezo para ensaladas. Estos "condensados" contienen muchas de las moléculas necesarias para leer genes y se sienten particularmente atraídos por segmentos específicos de ADN que controlan los genes más importantes de una célula.
Los genes ERV, o más bien las moléculas de ARN producidas usando estos genes, parecían literalmente secuestrar los condensados. En imágenes microscópicas de alta resolución, a menudo estaban en los mismos lugares que los genes ERV reactivados. Después de que se eliminó el ARN viral de las células, las gotitas volvieron a su ubicación original.
Los efectos del ARN similar al virus no se limitaron al nivel molecular. Trabajando en embriones de ratón tempranos, el equipo de investigación demostró que el cambio de los condensados hacia los ERV tenía efectos adversos en el desarrollo. Las células madre, por ejemplo, perdieron su propiedad típica de poder convertirse en cualquier otra célula porque los genes necesarios ya no estaban activos.
Relevante para la evolución y el desarrollo de la enfermedad
"Es bastante notable que los genes no codificantes y no funcionales tengan un efecto tan profundo a través del ARN", dice el científico Abhishek Sampath Kumar, quien participó en el trabajo. "Se podría imaginar daño en el ADN o partículas virales cuando se piensa en retrovirus que se integran en el genoma, pero ese no es el caso en este caso".
Como resultado, el equipo de científicos dice que su hallazgo pone la investigación sobre retrovirus endógenos bajo una nueva luz. "El secuestro de condensados transcripcionales por los ERV y su ARN es un hallazgo mecanicista importante que debe tenerse en cuenta en futuros estudios de elementos transponibles y sus reguladores epigenéticos", dice el investigador Vahid Asimi, quien trabajó en el estudio. "Esta podría ser una ruta adicional que los ERV utilizaron para contribuir a la innovación evolutiva". "La reactivación de los ERV está claramente relacionada con patologías, desde la obesidad hasta varios cánceres y enfermedades neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica y la esquizofrenia", agrega el líder del grupo, Denes Hnisz. "Con suerte, nuestra investigación ayudará a dilucidar las causas moleculares de estas enfermedades".
